Guerra al dolor

Escrito por Stephani Sutherland el . Publicado en Muy interesante

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Nuevos hallazgos sobre las causas del dolor abren vías para el desarrollo de analgésicos más eficaces

Ve al supermercado; no al Burger King, porque el hielo que venden allí se deshace muy rápido», instruía Jama Bond a su marido mientras este se apresuraba a comprar hielo una noche de 2012. Bond, que por entonces tenía 38 años y estaba embarazada de casi nueve meses, necesitaba bolsas de hielo para mantener fría el agua en el barreño donde sumergía los pies, que estaban rojos, hinchados y doloridos. Había aprendido a protegerlos con bolsas de basura de modo que el agua helada no dañara su piel. Unos meses antes, era una mujer sana, con un trabajo de oficina en una compañía de instalación de paneles solares, y llevaba una vida más o menos normal. Ahora apenas abandonaba el confort del baño de agua excepto para ducharse, algo que le suponía «una tortura».

Bond, que vive en Santa Rosa, California, sufría una enfermedad denominada eritromelalgia (del griego para «dolor de extremidad enrojecida») en la que se experimenta un ardor intenso en los pies o las manos, que se vuelven sumamente sensibles incluso a temperaturas no muy elevadas o ante la más ligera presión. Para la mayoría de los pacientes como Bond, el trastorno surge sin una causa aparente (no presenta una relación conocida con el embarazo). Aunque la eritromelalgia es una enfermedad rara que afecta solo a 13 de cada millón de habitantes, el dolor crónico en sus innumerables formas resulta extraordinariamente corriente y a menudo tiene un origen difícil de explicar.

Se estima que unos 100 millones de personas en EE.UU. luchan contra él, sobre todo contra el dolor de espalda, la cefalea o la artritis. El dolor crónico afecta a más personas que la diabetes, el cáncer y las cardiopatías juntos, y acarrea un coste también mayor: según un análisis de 2012, podría alcanzar los 635.000 millones de dólares anuales en cuidados médicos y pérdida de productividad. El coste en sufrimiento es incalculable. Las personas que lidian con este mal afrontan un mayor riesgo de discapacitación, depresión, trastornos del estado de ánimo y del sueño, adicciones al alcohol u otras drogas y suicidio. Linda Porter, asesora en estrategias contra el dolor del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos e Ictus en Bethesda (Maryland), se refiere a él como «un problema de salud pública enorme, que no se reconoce ni se aborda de modo adecuado».

El dolor tiene una razón de ser: nos proporciona un sistema de alarma contra el daño corporal, que nos lleva a retirar de inmediato la mano de un fogón encendido antes de que esta se queme o a dejar de caminar sobre una pierna si está rota. Pero a veces persiste mucho después de que la amenaza haya desaparecido. Aunque el dolor crónico aparezca de modo inexplicable, puede dividirse en dos categorías: inflamatorio, como el causado por la osteoartritis, y neuropático, que suele derivarse del daño neural provocado por una lesión, enfermedad o alguna otra agresión.

El dolor crónico resulta muy difícil de tratar, en particular el de tipo neuropático, en parte porque los fármacos antiinflamatorios clásicos como el ibuprofeno y el naproxeno apenas lo alivian. La morfina y otros opiáceos constituyen el tratamiento de referencia contra el dolor agudo. Pero conllevan efectos secundarios, desde los más comunes, como el estreñimiento y la somnolencia, hasta una dificultad respiratoria potencialmente mortal. Las personas que los consumen durante un largo período desarrollan tolerancia a ellos y necesitan dosis cada vez mayores, con lo que se elevan los riesgos asociados. La adicción o consumo abusivo de opiáceos plantea asimismo un problema grave: hoy en día mueren más estadounidenses por sobredosis de estos analgésicos, prescritos por el médico, que de sobredosis de cocaína y heroína juntas. Otros fármacos que se emplean en la actualidad para tratar el dolor crónico se prescribían antes para tratar convulsiones y depresión y también presentan limitaciones. A pesar del posible riesgo para el feto, Bond recibió una combinación de opiáceos, anticonvulsivos y antidepresivos para ayudarle a dormir y disminuir su nivel de estrés, peligrosamente alto.

Pese a los mejores esfuerzos, hasta ahora la ciencia no ha hallado otros medicamentos más eficaces y seguros. Sin embargo, el escenario ha comenzado a cambiar. Algunos descubrimientos recientes han apuntado a una serie de opciones prometedoras para el desarrollo de fármacos. Porter afirma que los investigadores están progresando mucho al centrarse en las vías moleculares de señalización del dolor.

Carrera de relevos

Para entender los nuevos esfuerzos para controlar el dolor crónico, es útil saber cómo se origina. El mal comienza como un estímulo detectado por unas neuronas especializadas llamadas nocirreceptores, las cuales despliegan sus sensores a lo largo de las superficies internas y extrenas del organismo. Los estímulos que podrían dañarlo (temperaturas muy altas o bajas, fuerzas mecánicas o múltiples amenazas químicas) activan estas terminaciones nerviosas. Y, de inmediato, estas envían señales hacia los somas celulares de los nocirreceptores, alojados en unas estructuras conocidas como ganglios de la raíz dorsal, localizados junto a la médula espinal. Desde allí, los nocirreceptores transmiten la señal de amenaza a otras neuronas de la médula. Estas, a su vez, activan la extensa red cerebral del dolor, que incluye áreas involucradas en el pensamiento y la emoción (lo que explica por qué los placebos o la distracción pueden en ocasiones aliviarlo).

Como todas las señales nerviosas, los mensajes de dolor pasan de una neurona a otra mediante un fenómeno eléctrico denominado potencial de acción, el cual se origina por el flujo de iones (átomos de sodio y potasio cargados eléctricamente) a través de la membrana celular. Estos iones atraviesan diminutos poros en la membrana llamados canales iónicos, constituidos por proteínas que pueden cambiar de forma al adoptar una configuración abierta o cerrada. En las terminaciones de los nocirreceptores, unos canales iónicos especializados detectan posibles amenazas, como el calor o los compuestos químicos desprendidos por células cercanas dañadas. Cuando estos canales se abren, los iones con carga positiva inundan la célula, lo que cambia ligeramente la distribución de cargas a lo largo de la membrana. Esta modificación activa a su vez otros canales iónicos que son sensibles a los cambios de voltaje. Cuando se ha abierto un número suficiente de estos canales dependientes de voltaje, el flujo resultante de iones desencadena un potencial de acción que recorre la neurona en toda su longitud, de forma similar a cuando la muchedumbre en un estadio hace la ola. El potencial de acción culmina con la liberación de un neurotransmisor en la médula espinal, un mensajero químico que transmite información a una célula vecina.

Mucho de lo que hemos aprendido del dolor en los últimos veinte años hace referencia a los canales iónicos: cómo detectan señales tales como el calor o el daño tisular; cuáles de ellos son necesarios para la señalización del dolor, frente a los que prestan una tarea de apoyo; y, tal vez la cuestión más apremiante, sobre qué canales se puede actuar para silenciar de forma segura señales de dolor no deseadas.

Hace tiempo que los investigadores y las compañías farmacéuticas comprendieron que el bloqueo de canales de sodio en las terminaciones nerviosas aliviaba el dolor; cuando se aplican anestésicos locales de acción corta, como la lidocaína y la novocaína, estos taponan los canales de sodio para adormecer no solo el dolor, sino cualquier sensación. Se conocen nueve canales de sodio dependientes de voltaje en humanos y otros mamíferos. Cada uno se abre en respuesta a cambios de voltaje ligeramente diferentes. Anularlos todos podría entrañar efectos devastadores porque estos canales se hallan en todas las células nerviosas del organismo y de otros tejidos, incluidos el cerebro y el corazón; un bloqueo indiscriminado podría interferir con las señales que generan el ritmo cardíaco, la respiración o el movimiento. Por consiguiente, durante años se ha intentado resolver una cuestión fundamental: localizar canales de sodio que estuvieran restringidos solo a las células del organismo sensibles al dolor.

A finales de los años noventa del siglo xx se avanzó un paso hacia ese objetivo con el descubrimiento de tres canales de sodio dependientes de voltaje que aparecían solo en la red de nervios periféricos (pero no en la médula espinal o el cerebro), el lugar donde suelen generarse las señales de dolor. Denominados Nav1.7, Nav1.8 y Nav1.9, se hallan casi de modo exclusivo en los nocirreceptores y otras neuronas implicadas en la sensación. («Na» es el símbolo químico del sodio y «v» hace referencia a «voltaje», mientras que el número indica la posición que ocupan en la familia, formada por nueve miembros conocidos.) Una vez se identificaron los genes que codificaban los canales, se logró manipular la actividad de estos últimos en animales de laboratorio. A lo largo de los últimos diez años los resultados han confirmado que, al menos en ratones, se puede aliviar el dolor neuropático mediante el silenciamiento de los canales sensoriales Nav.

Hacia el año 2000, tales canales se consideraban dianas prometedoras para el desarrollo de fármacos, pero las compañías farmacéuticas necesitaban pruebas más allá de los estudios en animales que justificaran una inversión mayor. Estas vinieron de cuatro estudios clave que relacionaban el Nav1.7 y el dolor en personas. En 2004 un grupo de Pekín describió mutaciones en el gen de Nav1.7 en dos familias chinas con una forma heredada de eritromelalgia, la enfermedad que Bond adquirió de forma espontánea durante el embarazo. En 2005 Stephen Waxman y Sulayman Dib-Hajj, ambos de la facultad de medicina de Yale y del Sistema de Salud para Veteranos de Connecticut, confirmaron que estas mutaciones provocaban una hiperactividad de Nav1.7 que podía causar dolor. Poco después, John Wood, del Colegio Universitario de Londres, y sus colaboradores publicaron que otra enfermedad (el trastorno de dolor paroxístico extremo, que afecta al recto, los ojos y la mandíbula) se debía también a una mutación que originaba una hiperactividad de Nav1.7. Por último, Geoff Woods y James Cox, ambos de la Universidad de Cambridge, descubrieron en 2006 que las mutaciones de Nav1.7 que alteraban su función evitaban también cualquier sensación de dolor, lo que daba lugar a una rara y peligrosa enfermedad que a menudo lleva a una muerte precoz a causa de múltiples heridas no percibidas. En conjunto, todos estos hallazgos en enfermedades genéticas poco comunes confirmaron la importancia de Nav1.7 en la sensación de dolor en humanos.

Waxman indaga en los trastornos genéticos raros porque piensa que tal vez le ayuden a identificar vías patológicas más corrientes. En 2012, junto con colaboradores holandeses, se centró en una dolencia algo más común, la polineuropatía de fibras pequeñas, una denominación amplia que hace referencia a lesiones de nervios periféricos sensibles al dolor, habitualmente en las manos o los pies. En casi la mitad de los pacientes diagnosticados con la enfermedad existe una fuente identificable de daño nervioso (como la diabetes), pero en la otra mitad la causa representa un misterio. Waxman y sus colaboradores examinaron el ADN de pacientes de este último grupo y hallaron que casi el 30 por ciento de ellos presentaban mutaciones en los genes de Nav1.7, el 9 por ciento en los de Nav1.8 y otro 3 por ciento en los de Nav1.9. También han observado que las personas con dolor crónico por una lesión nerviosa poseen un mayor número de canales Nav1.7 en los nervios dañados.

Esos hallazgos fueron suficientes para que las compañías farmacéuticas se involucraran seriamente en la investigación de los canales de sodio implicados en la sensibilidad. Pfizer ha estado desarrollando durante varios años fármacos que actúen sobre Nav1.7 y Nav1.8. Algunos se están ensayando en pacientes, aunque todavía no se sabe cuándo estará disponible un nuevo analgésico, comenta Neil Castle, de Neusentis, la unidad de investigación de Pfizer, en Carolina del Norte, especializada en los trastornos sensitivos y del dolor. A diferencia de otros medicamentos, como la lidocaína, estas nuevas moléculas no intervienen sobre el poro principal del canal de sodio, casi idéntico en los distintos subtipos de canal. En lugar de ello, lo hacen en una región que percibe el voltaje y varía de un canal a otro, lo que les otorga una mayor especificidad y, presumiblemente, una mayor seguridad. En 2013 el grupo de Castle hizo público el descubrimiento de un compuesto que actuaba selectivamente sobre el sensor de voltaje de Nav1.7. Según el experto, tales moléculas «poseen una elevada selectividad, por lo que no afectan la función cardíaca ni muscular», conforme se ha visto en las pruebas preliminares.

Mientras tanto, un equipo de la Universidad Duke intenta actuar también sobre el sensor de voltaje de Nav1.7, pero para ello utiliza un anticuerpo, una molécula derivada del sistema inmunitario. Según un estudio publicado en junio de 2014, el anticuerpo atenúa en ratones tanto el dolor inflamatorio como el neuropático, y además alivia la comezón, lo que podría convertir este enfoque en una estrategia de triple efecto en el ámbito del dolor. Los investigadores que exploran las posibilidades de ciertos componentes presentes en venenos naturales están cosechando asimismo algunos frutos.

Canales para el calor

Los canales de sodio no constituyen el único objetivo de los investigadores. Otro canal iónico, denominado receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1), conocido porque es activado por las temperaturas elevadas y la capsaicina (la molécula responsable del sabor picante de las guindillas), se halla en gran medida restringido a las células sensibles al dolor. Desde que David Julius y sus colaboradores descubrieran en 1997 el gen que codificaba TRPV1, no se ha cesado de buscar moléculas que, al cerrar este canal, silenciaran las señales de dolor.

«El TRPV1 ha constituido a la vez una promesa y un objetivo escurridizo durante años», comenta Porter. Las primeras sustancias que lo bloqueaban tenían efectos secundarios intratables, como sobrecalentamiento corporal e insensibilidad al calor (que podía causar quemaduras). En tiempo reciente se ha demostrado que el canal, también sensible a los ácidos, a toxinas provenientes de arañas y a sustancias que producen inflamación, es un integrador complejo de señales sensitivas. Según Julius, «el mejor fármaco no perturbaría la capacidad básica del canal de percibir el calor». Tan solo atenuaría un canal sobreactivado.

El equipo de Julius dio un paso adelante en diciembre de 2013 al publicar las primeras imágenes en alta resolución de la estructura del TRPV1 en varios estados. Esta información debería ayudar a descubrir una manera de inutilizar el canal solo cuando adopte una conformación que genere dolor.

Dolor malinterpretado

La mayoría de las personas con dolor neuropático experimentan tres síntomas distintivos: hipersensibilidad a los estímulos dolorosos; dolor espontáneo que aparece de la nada; y alodinia, que convierte en doloroso un estímulo que normalmente no lo es. (La alodinia hacía que a Bond le pareciera una tortura el agua que caía de la ducha.) En tanto que los estudios sobre los canales iónicos han ayudado a explicar la hipersensibilidad, otra línea de investigación ha aclarado cómo se produce la alodinia. Las señales responsables del dolor y del tacto no doloroso viajan por vías nerviosas separadas a través de nervios que van de la piel a la médula espinal y luego hacia el cerebro; pero en la alodinia, las señales se cruzan en la médula espinal y las neuronas sensibles al tacto activan vías del dolor.

El motivo de esa anomalía ha sido aclarado principalmente por investigadores de Japón y por dos grupos en Canadá, uno dirigido por Yves De Koninck, del Instituto Universitario de Salud Mental de Quebec, y el otro por Michael Salter, del Hospital para Niños Enfermos de Toronto. En estudios con animales han descubierto que, como consecuencia de una lesión nerviosa, la microglía (unas células inmunitarias del sistema nervioso con capacidad fagocitaria) libera una señal que hace reducir en las neuronas de la médula la reserva de una molécula transportadora de iones llamada KCC2 (las siglas KC corresponden a cloruro potásico). El transportador trabaja para mantener el delicado equilibrio de iones cloruro dentro y fuera de la célula. En condiciones normales, unas pequeñas células de la médula denominadas interneuronas regulan la comunicación entre las vías en las sensaciones dolorosas y no dolorosas. Evitan que el tacto ordinario cause dolor, pero permiten que una caricia reconfortante lo disminuya temporalmente. Sin embargo, cuando las neuronas de la médula espinal pierden KCC2, esta comunicación se altera y un suave contacto puede desencadenar dolor. Los investigadores piensan que si se pudieran restaurar los niveles de KCC2, se detendría la señalización errónea.

En noviembre de 2013, De Koninck y sus colaboradores informaron del descubrimiento de un compuesto que estimulaba el transporte de cloruro a través de KCC2. El fármaco restauraba el equilibrio de iones de cloro y la función eléctrica en neuronas de la médula espinal. Más aún, aliviaba signos de dolor neuropático en ratas. El potenciador de KCC2 era seguro y carecía de efectos secundarios en animales, incluso a altas dosis.

Aunque hasta ahora la investigación solo se ha realizado en animales, ciertos aspectos del transportador KCC2 hacen de él una diana terapéutica prometedora en los humanos. Al contrario de otras sustancias que inhiben los canales iónicos de modo indiscriminado, esta molécula podría actuar solo en células defectuosas, según Koninck. Las que presentan el KCC2 inalterado continuarían funcionando normalmente, y el fármaco no sobrepotenciaría su actividad. Los experimentos indican que el medicamento no modifica el comportamiento de KCC2, sino que dirige una mayor cantidad del transportador hacia la superficie de la célula.

Tratamiento personalizado

La mayoría de los investigadores opina que el futuro de la medicina es la personalización, en el sentido de que los genes de una persona y su respuesta específica a los fármacos determinarán el mejor curso de tratamiento y el modo más seguro de prevenir la enfermedad. En el campo del dolor crónico, este futuro tan solo empieza a vislumbrarse. Según David Bennett, neurólogo de la Universidad de Oxford: «Nos encantaría explicar qué funciona mal en cada uno de los pacientes. Entonces podríamos indicar a cada cual el fármaco que más le conviene». Pero el tratamiento, incluso en los centros de manejo del dolor más completos, tiende a basarse en gran medida en el sistema de ensayo y error.

Ahora, sin embargo, los pacientes con mutaciones genéticas raras que afectan a los canales Nav están ayudando a descubrir el camino hacia una terapia del dolor personalizada. Por ejemplo, la mayoría de las personas que sufren dolor urente en las extremidades a causa de eritromelalgia por una mutación heredada en Nav1.7 no se benefician de la carbamacepina, un anticonvulsivo que en ocasiones se utiliza para tratar el dolor. Sin embargo, existe una familia con la enfermedad asociada a una mutación particular (hay muchos tipos) que sí responde al medicamento. Al estudiar la estructura molecular y la función del canal defectuoso de esta familia, Waxman y Dib-Hajj observaron el modo en que la carbamacepina mitigaba la hiperactividad del canal y luego lograron predecir que también sería eficaz con una mutación un poco diferente. Según Waxman, estos hallazgos resultan emocionantes, porque sugieren que los tratamientos basados en la dotación genética de las personas con eritromelalgia heredada, así como las que sufren trastornos del dolor más comunes, son una idea factible.

En cuanto a Jama Bond, sus síntomas desaparecieron justo antes de que diera a luz, unas semanas antes de lo previsto, a un niño sano. Inesperadamente, las inyecciones de corticoesteroides, destinadas a ayudar a madurar los pulmones del bebé, funcionaron como un talismán para la madre. «Me desperté en mitad de la noche y mis pies no me dolían, algo que no sucedía desde hacía seis meses», comenta. Nadie puede explicar por qué. Los síntomas volvieron más tarde pero nunca con la misma intensidad que durante el embarazo. «Si permanezco de pie durante mucho tiempo, sé que experimentaré dolor. Estoy controlando la situación sin fármacos, lo que me parece increíble. Pero me encantaría curarme. » Y los investigadores en dolor desearían proporcionarle alivio, igual que a los muchos millones de personas que sufren como ella.

Stephani Sutherland es doctora en neurociencia y divulgadora científica. - Investigación y Ciencia

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